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La variabilidad y la complejidad es un rasgo está presente en el ser humano y esto hay que tenerlo en cuenta a la hora de aplicar la medicina.
“Todo el mundo tiene un genoma único, por lo que el uso de una única secuencia genómica de referencia puede generar desigualdades o falta de equidad en los análisis genómicos”
Adam Phillippy, investigador del departamento de Genómica Computacional y Estadistica del NHGRI
Con los últimos avances en tecnología y desde que la comunidad científica comenzó el reto de secuenciar los genomas de las diferentes especies, porque se puede secuenciar cualquier genoma desde una bacteria hasta la especie humana, solo se han basado en el genoma de referencia para cada una de las especies y que se utiliza como base para ampliar los estudios de variaciones dentro y entre especies.
Con la disminución de los costos del proceso, se secuenciaron nuevos genomas, pero se vio que un solo genoma de referencia es inadecuado para muchos de los estudios y propósitos desde la comunidad científica.
En referencia al genoma humano, al tomar diferentes genomas de diversos individuos se puede ensamblar un pan-genoma, es decir una colección de todas las secuencias de ADN que ocurren en una especie.
A grandes rasgos, un pan-genoma son las secuencias colectivas del genoma completo de múltiples individuos y que representan la diversidad genética de la especie.
Se comenzó secuenciando los genomas bacterianos, de hecho el concepto original de pangenoma fue desarrollado por Tetellin y colaboradores cuando analizaron los genomas de Streptococcus agalactiae. A partir de ahí se fue adaptando al campo de la genómica humana, en el que se espera que la extensión total de la variación humana sea mucho más amplia de lo que hasta ahora se ha visto.
El consorcio de Referencia del Pangenoma Humano (HPRC) tiene como objetivo crear un genoma de referencia humano cada vez más completo y de esta manera, contendrá una representación más precisa y diversa de la variación genómica global, mejorará los estudios de asociación gen-enfermedad entre poblaciones, ampliara el alcance de la investigación genómica a las regiones más repetitivas y polimórficas del genoma y servir como el último recurso genético para futuras investigaciones biomedicas y medicina de precisión.
El genoma humano de referencia es el recurso fundamental de acceso abierto de la genética y la genómica humana moderna y proporciona un sistema de coordenadas que sirven para informar y comparar los resultados de diferentes estudios.
El primer genoma secuenciado se obtuvo en 2003 con un coste muy elevado y el 70% procedía de una sola persona. El pangenoma actual, obtenido por el HPCR, es un conjunto de 47 genomas (47 personas) de los distintos continentes. Casi la mitad, corresponden a África, el continente con mayor diversidad genética. Al ser este el lugar donde tuvo origen la humanidad, allí se encuentran las poblaciones más antiguas. Así, el ADN de una persona de Mali y otra de Mozambique tienen más diferencias que el de una de España y otra de China.
En 2024 se podría llegar hasta los 350 genomas. En palabras de Ricardo Moure, biólogo molecular “es un avance brutal, pues se dispone de mucha más información para estudiar una enfermedad de base genética y además, aporta justicia y diversidad a la medicina”.
Es importante conocer los genomas de muchas poblaciones del mundo para poder investigar la eficacia de los medicamentos en los diferentes grupos sociales, sus efectos secundarios o si existen diferencias en cuanto a la predisposición a determinadas enfermedades o a intolerancias a alimentos.
La finalidad de los estudios pangenómicos es comprender la diversidad de la totalidad de los genes codificados en un grupo de organismos cercanos filogenéticamente. La humanidad es muy diversa y aunque compartimos el 99%, el 1% restante encierra todas las diferencias y un solo genoma de referencia no es suficiente. Este 1% parece muy pequeño, pero en realidad, son millones de letras las que tenemos diferentes las personas, comparadas dos a dos. Si consideramos 3.000 millones de pares de letras el tamaño del genoma humano, 200 millones más con la última actualización y tenemos en cuenta que cada uno de nosotros heredamos la mitad de nuestro genoma de nuestra madre y la otra mitad de nuestro padre, un total de 6.400 pares de letras al final, ese 0,1% es una cifra enorme: 6,4 millones de pares de letras en realidad. Son entre 3 y 6 millones de letras las que hay de diferencia entre un individuo y otro.
Por lo tanto, representa la complejidad y variedad de genomas humanos existentes.
En 2021 eramos 7.888 personas en el planeta. Cada uno de nosotros tenemos un genoma ligeramente diferente, pero similar en lo esencial. Esa diferencia deja el suficiente espacio a los millones de letras que nos diferencian y distinguen cuando comparamos nuestro genoma con otro ser humano. Da igual el físico que tengamos, color de ojos, pelo,… Existen variantes genéticas, mutaciones que aparecen en una población, en un grupo humano, que se expanden hasta hacerse comunes en ese grupo. Otros habrán incorporado otras variantes.
Por ello, cuando intentamos buscar la causa genética de una enfermedad en un paciente y necesitamos comparar su genoma con uno de referencia lo que deberíamos hacer es usar el genoma de referencia más parecido al del grupo de personas al que pertenece el paciente.
Lo ideal sería tener el genoma de cada uno de los habitantes de la tierra y así tener toda la complejidad y diversidad genética del ser humano. En estos momentos, esto es imposible e inviable.
Por lo tanto, a lo que ahora aspiramos es a intentar obtener el genoma de diferentes grupos humanos, todos los posibles, y usar esa información para comparar el genoma de un paciente determinado con el genoma de referencia del grupo al que pertenece, y poder asegurar, con fiabilidad, que es una mutación y qué no lo es en ese grupo humano.
Ahora el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano – NHGRI- acaba de actualizar esta secuencia, que da una imagen más compleja de la diversidad genética humana.
Una aplicación interesante a mi parecer de estos genomas de referencia o incluso del pangenoma, es lo que está intentando hacer el ginecólogo y genetista Guillermo Antiñolo, elaborar el primer genoma médico de la mujer, ya que faltan modelos específicos femeninos que permitan identificar biomarcadores singulares o variantes genómicas que expliquen cuadros como la endometriosis, infertilidad, y algunos tipos de cáncer o abordar temas como el embarazo o la menopausia.
Identificarlos supondría avances en salud, bienestar social y psicológico.
No se habla de durar, sino de vivir, dos conceptos muy diferentes. Calidad de vida, las enfermedades y la respuesta a estas las determina la función de los estrógenos y de esta variabilidad genómica femenina.
Los ensayos clínicos se hacen en hombres y su información se traslada a la mujer, pero ellas, al igual que el resto de los mamíferos, están diseñadas para ser madres y tienen una obsolescencia programada que tiene que ver con la pérdida de su función ovárica. Esto no es contemplado por todos, y es fundamental con la producción de estrógenos: dejan de producir ovocitos y no producen estrógenos. Esto es importante porque es el eje central del metabolismo y por eso ellas envejecen de una forma diferente: lo hacen a doble velocidad por esa falta a partir de la menopausia y como consecuencia, se vive más, pero con peor calidad.
Somos androcéntricos, incluso las mujeres, a veces lo son en términos de salud y llevan toda su vida contemplando esto como un elemento común. Se olvidan de la biología porque hemos entrado en un mundo esencialmente económico y social, pero en términos de salud, la biología importa muchísimo. Las mujeres viven más tiempo porque tienen menos hábitos tóxicos que los hombres a fecha de hoy, pero su longevidad será cada vez más similar a medida que adquieran los mismos hábitos tóxicos. Pero no solo es durar, sino vivir, como hemos comentado anteriormente.
La terapia hormonal sustitutiva no sirve para todas las mujeres. Hay que personalizarla y esto supone un cambio de perspectiva radical desde la mujer y su salud. Los estrógenos determinan el metabolismo normal, son centrales para el desarrollo cognitivo, para la función inmunológica, para la cardiovascular, la hiperlipedemia o la atrofia vaginal.
Se trata a las mujeres con estrógenos, simulando la función biológica sin el componente ovárico, que hoy es irreemplazable.
Tanto las aplicaciones de los diferentes genomas de referencia y del pangenoma son enormes. Son el futuro para una medicina más individualizada y cada vez más precisa.
“Esta nueva versión nos permitirá representar decenas de miles de variantes genómicas novedosas en regiones del genoma que antes eran inaccesibles” Wen-Wei Liao “con ella, al mejorar nuestra comprensión del vínculo entre los genes y las enfermedades, esperamos mejorar la investigación clínica y hacer que los nuevos avances de la medicina puedan llegar a muchas más personas”
Referencias
Tettelin, H; Masignani, Vega; Cieslewicz, M.J; Donati, C; Medini, D; Ward, N.L; Angiuoli, S.V; Crabtree, J et al (2005) Genome analysis of multiple pathogenic isolates of Streptococcus agalactiae: Implications for the microbial “pan-genome” Proceedings of the National Academy of Sciences. 102 (39): 13950-13955
www.genome.gov Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano
The Human Pangenome youtube
What is this Pangenome Teaching Us About Human genetics? Youtube
www.biotechmagazineandnews.com
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